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為基因治療裝上“安全導(dǎo)航” 西電團(tuán)隊(duì)探索生物醫(yī)藥新賽道

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為基因治療裝上“安全導(dǎo)航” 西電團(tuán)隊(duì)探索生物醫(yī)藥新賽道

  中新網(wǎng)西安5月9日電 (記者 阿琳娜)記者9日從西安電子科技大學(xué)獲悉,該校生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院鄧宏章教授團(tuán)隊(duì)以創(chuàng)新性非離子遞送系統(tǒng),成功破解“毒性-效率”死鎖,為基因治療裝上“安全導(dǎo)航”。

  據(jù)介紹,在生物醫(yī)藥技術(shù)迅猛發(fā)展的今天,mRNA療法以其巨大的潛力和迅猛的發(fā)展速度成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn),mRNA技術(shù)正逐步重塑現(xiàn)代醫(yī)療的版圖。然而,這一領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)——如何安全高效地遞送mRNA至靶細(xì)胞始終是制約其臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸。傳統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒(LNP)依賴陽離子載體的遞送系統(tǒng)雖廣泛應(yīng)用,卻伴隨毒性高、穩(wěn)定性差等難題,亟需一場(chǎng)技術(shù)革命。

  mRNA作為攜帶負(fù)電荷的親水性大分子,需借助載體穿越細(xì)胞膜的靜電屏障并抵御RNA酶的快速降解。傳統(tǒng)LNP依賴陽離子脂質(zhì)與mRNA的靜電結(jié)合,雖能實(shí)現(xiàn)封裝,卻因電荷相互作用引發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒性,且存在靶向性差、體內(nèi)表達(dá)周期短等缺陷。鄧宏章團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑,通過人工智能篩選出硫脲基團(tuán)作為關(guān)鍵功能單元,構(gòu)建基于氫鍵作用的非離子遞送系統(tǒng)(TNP)。

  與傳統(tǒng)LNP不同,TNP通過硫脲基團(tuán)與mRNA形成強(qiáng)氫鍵網(wǎng)絡(luò),實(shí)現(xiàn)無電荷依賴的高效負(fù)載。實(shí)驗(yàn)表明,TNP不僅制備工藝簡(jiǎn)便,更具備多項(xiàng)突破性優(yōu)勢(shì):mRNA體內(nèi)表達(dá)周期延長(zhǎng)至LNP的7倍;脾臟靶向效率顯著提升;生物安全性達(dá)到極高水平,細(xì)胞存活率接近100%。尤為值得一提的是,TNP在4℃液態(tài)或凍干狀態(tài)下儲(chǔ)存30天后,mRNA完整性仍保持95%以上,為破解mRNA冷鏈運(yùn)輸依賴提供了全新方案。

  為揭示TNP高效遞送的底層邏輯,團(tuán)隊(duì)通過超微結(jié)構(gòu)解析和基因表達(dá)譜分析,繪制出其獨(dú)特的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)路徑。首先,TNP通過微胞飲作用持續(xù)內(nèi)化,巧妙規(guī)避Rab11介導(dǎo)的回收通路,胞內(nèi)截留率高達(dá)89.7%(LNP僅為27.5%)。進(jìn)入細(xì)胞后,硫脲基團(tuán)與內(nèi)體膜脂質(zhì)發(fā)生相互作用,引發(fā)膜透化效應(yīng),使載體攜完整mRNA直接釋放至胞質(zhì),避開溶酶體降解陷阱。

  這一“智能逃逸”機(jī)制不僅大幅提升遞送效率,更顯著降低載體用量。鄧宏章對(duì)此形象地比喻,“傳統(tǒng)LNP像‘硬闖城門’的士兵,難免傷及無辜;而TNP則是‘和平訪問’的來客,以最小代價(jià)達(dá)成使命。”目前,團(tuán)隊(duì)已基于該技術(shù)開發(fā)出多款靶向遞送系統(tǒng),并在腫瘤免疫治療、罕見病基因編輯等領(lǐng)域進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

  據(jù)悉,隨著非離子遞送技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化加速,基因治療的成本有望進(jìn)一步降低,也為罕見病、慢性病等患者提供了更可及的治療方案。(完)

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